Pesquisa publicada na revista Science ilumina uma "peça perdida" na compreensão biológica do autismo profundo e oferece novos alvos para o desenvolvimento de drogas. Os cientistas agora se aproximaram de como as mutações genéticas podem levar algumas pessoas a desenvolver um autismo profundo. As pistas, dizem eles, estão no espaço turvo entre os genes e a doença — onde proteínas chave se juntam e interagem. Uma equipe de pesquisadores da UC San Francisco mapeou mais de mil interações entre muitas proteínas que vêm de certos genes de risco de autismo. Este atlas molecular, publicado na revista Science, poderia apontar os pesquisadores para tratamentos novos e promissores. "É um recurso sem precedentes para o campo", diz Dr. Daniel Geschwind, professor de genética humana, neurologia e psiquiatria na UCLA que não esteve envolvido no estudo. "Muitas pessoas interessadas em compreender o autismo e o desenvolvimento de drogas vão estar usando isso." Para as famílias afetadas por autismo profundo, ele oferece esperança para terapias medicamentosas eventuais. "Este é o tipo de avanço científico que temos esperado e rezado", diz Alison Singer, presidente da Fundação de Ciência do Autismo, que tem uma filha com graves deficiências cognitivas. "Ainda há muito trabalho por fazer, [mas] este trabalho torna o caminho da descoberta genética para o tratamento muito mais claro." O trabalho se baseia no progresso feito nos últimos anos para identificar genes únicos que abrigam mutações encontradas em um subconjunto de indivíduos com autismo profundo. Pessoas com autismo profundo frequentemente vivem com deficiência intelectual grave e requerem cuidados 24 horas por dia. Eles são não verbais ou minimamente verbais, e muitas vezes têm graves condições médicas como epilepsia. Acertar a biologia por trás do autismo profundo sempre foi um esforço complicado — enquanto tanto os genes como os fatores ambientais desempenham um papel, esses fatores podem variar amplamente de pessoa para pessoa. Na última década, alguns pesquisadores de genética tiveram sucesso notável em identificar diferenças genéticas de alto impacto em um subconjunto de pessoas com autismo profundo. "Eles descobriram várias centenas de genes e mutações correspondentes que são prevalentes em [estes] indivíduos", diz Nevan Krogan, diretor do Instituto Quantitativo de Biociências da UC San Francisco.
"Mas eles meio que bateram em uma parede", acrescentou ele — porque os cientistas não foram capazes de transformar essas descobertas gênicas em muitos medicamentos e tratamentos promissores. "Havia uma enorme peça faltando", diz o Dr. Matthew State, um psiquiatra clínico e geneticista da UCSF: Os genes servem como planos para fazer proteínas que impulsionam o desenvolvimento cerebral, mas os pesquisadores não tinham visibilidade sobre como essas proteínas fazem o trabalho. O Estado tem sido um pioneiro na identificação de genes de alto risco, e as mutações nesses genes, que estão associados com autismo profundo. O Krogan tem estado na vanguarda do uso de nova tecnologia para investigar as interações proteicas. Há mais de uma década, os dois pesquisadores foram introduzidos pelo seu chefe mútuo, o chanceler da UCSF, que os incentivou a colaborar. "[Estado] tinha os genes e as mutações. Eu tinha as tecnologias para olhar para as proteínas correspondentes", diz Krogan. Eles focaram em preencher uma lacuna de conhecimento. "O que temos perdido é a compreensão mecanística de como essas mutações [sobre os genes] estão aparentemente resultando em autismo", diz Krogan. "Para entender isso, você precisa ir para as proteínas." As proteínas são as moléculas complexas que se reúnem para construir o corpo, com base em instruções codificadas nos genes. "O que faz uma célula ocular uma célula ocular, e um músculo um músculo, são as proteínas e como elas trabalham juntos", diz o Estado. "Eles são a máquina da vida." Neste caso, os pesquisadores queriam encontrar a máquina molecular do autismo profundo — para entender quais proteínas vieram daqueles genes do autismo de alto risco, e como essas proteínas trabalharam juntas. A pesquisa foi lenta no início, mas os avanços mais recentes na tecnologia — incluindo a inteligência artificial — aceleraram as coisas. Para começar, os pesquisadores foram em uma "expedição de pesca" para interações proteicas.
Eles escolheram 100 proteínas destes genes de alto risco autista, injetadas em células cultivadas em laboratório, e depois retirá- las, juntamente com as proteínas adicionais que lhes estão associadas. Em seguida, eles usaram um sistema de IA chamado AlphaFold, desenvolvido pelo Google DeepMind, para ajudar a determinar quais proteínas nos aglomerados estavam diretamente tocando. "Onde a IA está desempenhando um papel importante é ser preditivo sobre quem está falando com quem", diz Krogan. "Às vezes, eles levam anos para descobrir. Agora, podemos obter estas informações em uma hora." Embora imperfeito, o sistema funcionou bem o suficiente para economizar tempo e dinheiro significativos, diz Krogan. Então, eles queriam ver o que aconteceu com as proteínas quando os genes foram ajustados. Eles introduziram mutações que aparecem em pacientes com autismo profundo, e avaliaram o que mudou. "Nós quebramos as proteínas da forma que elas são quebradas no autismo", diz o Estado. "Isso nos permite, em última análise, responder à pergunta de, quando eles estão indo errado no autismo, como eles estão indo errado?" Eles realizaram esta pesquisa em rãs e em organoides, que são tecidos criados em laboratório que modelam o cérebro humano. Em um exemplo, as mutações enfraqueceram a conexão entre duas proteínas relacionadas a quais genes se ativam e desligam em uma célula. Em seguida, um foi desonesto, ligando outros genes que levaram a defeitos neurodesenvolvimentais em organoides. Existem centenas de genes raros de alto risco, agindo de mais de mil maneiras diferentes. Mas no mapeamento mais do que 1,800 interações proteicas, os pesquisadores descobriram que muitos deles se moveram através de vias biológicas compartilhadas — particularmente aquelas relacionadas ao desenvolvimento cerebral inicial, como como as sinapses se construírem, e quais neurônios se desenvolvem e quando. A convergência encontrada neste estudo alinha- se com outras publicações recentes, adicionando- se a um entendimento emergente no campo, diz o Dr. Geschwind da UCLA.
"Se olharmos para múltiplos mutações e eles convergem no mesmo processo, isso é evidência forte de que você está lidando com as coisas que você quer tratar", diz o Estado. Identificar este conjunto mais limitado de complexos proteicos que provavelmente contribuem para o desenvolvimento de um autismo profundo poderia mudar a abordagem aos tratamentos, diz Singer com a Fundação Ciência do Autismo. "Estamos trabalhando gene por gene para corrigir mutações", diz ela. E se os fármacos futuros pudessem visar estas vias proteicas compartilhadas, ela acrescenta: "podemos não precisar dessa estratégia terapêutica separada para cada gene do autismo". Leva anos para passar de uma descoberta biológica como esta a um fármaco aprovado que trata os humanos. Os achados precisam ser traduzidos para candidatos a medicamentos, e testados para segurança e eficácia. "Leva tempo e muita persistência e foco", diz o Estado. "Este [papel] é improvável que levem a terapia amanhã — mas estabelece uma base importante para eles." A maioria dos medicamentos humanos são feitos para alvo de proteínas, diz Geschwind na UCLA, por isso o mapa de interações proteicas recentemente publicado oferece um ponto de entrada acessível para o desenvolvimento farmacêutico. E os pesquisadores esperam combinar os recentes avanços tecnológicos de maneiras que acelerem esse progresso ainda mais. "Quando você juntar a capacidade de pegar emprestado de sucessos em outros campos [como tratamentos contra o câncer], e o desenvolvimento da IA, estamos em um ponto de inflexão que, espero, irá encurtar o ciclo de tempo", diz o Estado. Semana passada, o Instituto de Biociências Quantitativas do Krogan recebeu um $ 46 milhões de subsídios da iniciativa Alinhar Pesquisas para Impactar Autismo, financiada pelo filantropo e co-fundador do Google Sergey Brin. Os pesquisadores já estão trabalhando nos próximos passos.